发布日期：2024-07-25 02:31 点击次数：144
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不同靶点+作用机制ADC药物，序贯调理排兵列阵
撰文丨Sonia
三阴性（TNBC）因其肿瘤异质性高、复发率高、预后欠安被合计是乳腺癌调理界限中的难题，而由于很多化疗药物难以透过血脑障蔽，TNBC脑迤逦的调理更是“难上加难”。抗体-药物偶联物（ADC）是比年来乳腺癌调理药物建立的明星变装，也被合计是精确调理期间调理晚期乳腺癌包括TNBC患者的新力量。
不同的ADC药物具有不同的靶点及细胞杀伤机制。在乳腺癌界限愚弄较多的ADC药物主要有两个靶点：HER2和TROP-2。
以HER2为靶点的药物主要包括T-DXd（德曲妥珠单抗）及T-DM1（恩好意思曲妥珠单抗），细胞毒性药物分裂为DXd（拓扑异构酶 I抑止剂）和DM1（微管卵白抑止剂）。其中，德曲妥珠单抗以更高的药物抗体比展现出了更高效的药物运送才调，当今不仅获批用于不行切除或迤逦性HER2阳性乳腺癌患者，还可用于不行切除或迤逦性HER2低抒发（IHC+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的调理。
以TROP-2（一种在总共乳腺癌亚型中均有高度抒发的细胞名义抗原）为靶点的药物是戈沙妥珠单抗，载荷的药物为SN-38 （拓扑异构酶I抑止剂伊立替康的活性代谢居品），当今成为唯独一种获批用于既往罗致过至少2种系总揽疗的不行切除的局部晚期或迤逦性TNBC患者的ADC药物。
在国表里乳腺癌诊治指南中，包括T-DXd、T-DM1、戈沙妥珠单抗在内的ADC均保举单药调理决议。然而，有商榷者发现，ADC的序贯使用可能从机制上起到了对细胞的杀伤增益成果。那么ADC药物序贯计谋在TNBC中的成果若何？TNBC脑迤逦的患者能否从中获益？
2024年6月，一篇发表在NEJM上的病例报说念《Case 17-2024: A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer》[1]为这一问题交上了一份参考谜底。医学界肿瘤频说念特对该病例的病情变化进行总结，并对调理计谋中的亮点重点进行挖掘。
病史选录
患者女，45岁，发现右乳肿物6年。
既往史：既往体健。
眷属史：祖母白血病病史，祖父前哨腺癌病史。
第一阶段：原发灶的发现与措置
6年前发现右乳肿物，乳房X线和右乳房超声检考阐发有肿块。芯针活检+病理检查知道浸润性导管癌，无淋巴血管滋扰。
调理：右乳房肿块切除术+右腋窝前哨淋恭维活检。
原发灶病理限度：切除肿块知道浸润性导管癌的会诊。肿瘤分级3级（直径2.5 厘米），雌激素受体（-），孕激素受体弱阳性（<5%），HER2（-）。三个前哨淋恭维（-），莫得淋巴血管滋扰。基因检测未发现 BRCA1 和 BRCA2 致病变异。
会诊：TNBC。
扶直调理：阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇扶直化疗，随后罗致右侧乳房放疗。
第二阶段：头部+肺部迤逦灶的发现与措置
术后3.5年内无疾病复发凭据。
18个月前，出现左臂无力、麻痹，15分钟后自行缓解，随后的4周内，症状反复发作，频率约1-2次/周，遂就诊于当地病院，完善影像学检查，包括头部MR+肺部CT+PET-CT（图1）。
图1
（在本次就诊前17个月）
上：头部MRI：右侧中央前回囊实性肿块（直径3.5cm），伴临近强化及局部占位效应。
左：肺部CT：右侧肺门一结节性肿块，包裹着右上叶支气管[箭头]。
右：PET-CT 图像：右侧肺门周围肿块中FDG代谢增高[箭头]。
调理：1、手臂无力和麻痹归因于癫痫发作：地塞米松+左乙拉西坦调理。2、于神经外科罗致右额开颅手术切除肿块。
头部迤逦灶病理限度：低分化癌，GATA（+，一种由乳腺组织抒发的转录因子），ER（-），PR（-），HER2（1+），PD-1＜1%好色，NGS：FOXL2、CCND3、TP53和FLT3突变。RNA交融测定未知道交融转录本。
图2
上：（A）苏木精和伊红染色：分化不良，具有平时的有丝分裂[玄色箭头]和细胞凋一火[黄色箭头]（B）免疫组化：GATA-3（+）。
下：HER2 1+ （染色不完满、狭窄）。
会诊：TNBC脑迤逦，肺迤逦。
扶直调理：头部放疗+卡培他滨（可浸透至核心神经系统）扶直化疗。
第三阶段：头部+肺部迤逦灶的屡次复发与措置
头部术后患者手臂麻痹及无力消亡。
11个月前，手臂麻痹及无力复发，再次完善影像学检查，头部MR示多个新的增强病变，右侧枕骨迤逦灶直径3mm，相宜迤逦特征。
调理：1、增多左乙拉西坦剂量。2、右枕骨迤逦瘤立体定向发射外科手术。
7个月前，完善PET-CT知道，右侧肺门周围肿块增大且FDG代谢增高，同期右下气管旁淋恭维出现新的高FDG代谢病灶。
调理：罢手卡培他滨。参加临床熟习，口服紫杉醇化疗。
5个月前，头部 MRI 检查发现右侧额上回出现新的增强病灶，直径7毫米。右侧枕骨病灶未见。
调理：1、右额迤逦瘤立体定向发射外科调理。2、在随后的5个月内，链接口服紫杉醇化疗。
2周前，患者出现干咳。完善影像学检查，头部MRI知道左侧中央前回出现新的临近增强病变（直径6mm），右侧额上回出现新的增强病变(直径1mm)。PET-CT知道右侧肺门周围区域辘集性淋恭维肿块增大，包裹右上叶支气管并淆乱右中世支气管。右上肺静脉严重忐忑。
调理：1、罢手口服紫杉醇调理。2、左额叶迤逦灶立体定向发射外科手术。
问题：此患者病理类型为TNBC，先后罗致原发灶切除、阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇化疗、脑迤逦灶切除术、立体定向发射外科调理、卡培他滨扶直化疗、口服紫杉醇化疗等调理后，迤逦灶的肿瘤仍在进展。此时，患者进一步的调理决议该若何？
事实上，传统化疗药物对乳腺癌脑迤逦灶的成果有限，因其大都难以透过血脑障蔽。那么，若何弃取合适的药物不错插足脑迤逦灶发达肿瘤抑止作用，成为当下需要谈判的遑急问题。
Q:
迤逦灶抓续进展：化疗 or ADC？
A:
亮点1：戈沙妥珠单抗成为TNBC脑迤逦患者调理新弃取
根据ASCENT 熟习限度，FDA批准戈沙妥珠单抗用于罗致过至少两次化疗的迤逦性TNBC患者的调理。SN-38可穿透血脑障蔽，因此戈沙妥珠单抗对脑迤逦病灶可能具有潜在疗效。根据ASCENT 熟习限度，在包括脑迤逦患者的罗致过至少两次化疗的迤逦性TNBC的总体熟习东说念主群中，使用戈沙妥珠单抗组患者的中位无进展生活期（mPFS）长于化疗组（4.8 个月 vs. 1.7个月）[2]，初步阐发了戈沙妥珠单抗调理对TNBC脑迤逦病灶的调理成果。
因此，在本例中，患者罗致了戈沙妥珠单抗调理。
3个月后，PET-CT：不雅察到右侧肺门周围淋恭维肿块大小显耀减小，FDG 招揽减少（图3）。
6个月后，患者罗致了3个新的颅内迤逦瘤（位于右枕叶、右额叶和左顶叶）立体定向发射外科手术。
10个月后，PET-CT：右侧肺门周围淋恭维肿块增大，FDG 招揽增多。头部 MRI 知道多个新的小脑迤逦瘤（图3）。
初步调理：脑迤逦瘤立体定向发射外科手术。
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图3
左：（罗致戈沙妥珠单抗调理3个月后）肺部CT 图像：包裹右上叶支气管的右肺门周围结节性肿块收缩[箭头]。
中：（罗致戈沙妥珠单抗调理3个月后）PET-CT：右肺门周围肿块的 FDG 招揽减少[箭头]。
右：（罗致戈沙妥珠单抗调理11个月后）头部MRI：右枕叶小的增强病变[箭头]。
Q:
迤逦灶抓续进展且ADC调理失败后，化疗 or ADC？
A:
亮点2：德曲妥珠单抗对HER2低抒发乳腺癌脑迤逦患者带来益处
根据III期DESTINY-Breast04熟习[3]的限度，FDA于2022年8月批准德曲妥珠单抗用于调理至少罗致过一次化疗的HER2低抒发迤逦性乳腺癌患者。此外，临床熟习限度标明，德曲妥珠单抗在HER2阳性的乳腺癌患者中可能对脑迤逦具有活性[4]。德曲妥珠单抗对本病例患者是一种潜在有用的调理弃取。
因此，在本例中，患者在戈沙妥珠单抗调理失败后运转罗致德曲妥珠单抗。
9周后，肺部CT：右中世支气管进行性忐忑，远端实变，右上肺静脉忐忑，小叶拒绝增厚。右侧肺门周围大淋恭维肿块莫得变化，周围出现新的毛玻璃影。右下叶基底可见新的辘集性结节（图4）。
图4
商榷者暂停了德曲妥珠单抗的调理并进行了肺功能的联系评估，以判断是否发生了免疫调理联系的肺间质病变：间歇性干咳，伴轻度开通时呼吸贵重，右上肺野局灶性哮鸣音，肺功能领导存在淆乱性通气进击，肺气肿。支气管镜领导右中世被肿块王人备淆乱，右上叶肿块进行了活检病理阐发其为乳腺原发灶的迤逦灶。肺部X线未发现肺部炎症凭据。
从头运转使用德曲妥珠单抗调理。
3个月后，出现新的左额眶回迤逦（直径1.4cm）且肺门周围肿块增大，罢手德曲妥珠单抗调理。
Q:
两种ADC药物的序贯使用是否合理？
A:
亮点3：ADC药物序贯调理是克服ADC耐药的计谋之一
ADC耐药可能波及抗体和有用载荷靶点的蜕变。ADC药物的序贯使用是克服耐药的计谋之一，但当今仅有有限的数据救济ADC的序贯使用。根据TROPION-PanTumor01等商榷的数据，估计该患者使用戈沙妥珠单抗序贯德曲妥珠单抗调理或是一种可谈判的调理弃取。天然戈沙妥珠单抗和德曲妥珠单抗的抗原靶点不同，但它们分享换取的有用载荷靶点（见表1）。一项归来性分析标明，淌若后续ADC的靶向抗原不同，序贯使用ADC可能减少交叉耐药性[5]，该患者情况恰是如斯。
表1 德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗用于迤逦性TNBC调理的枢纽特色
最终会诊：右乳TNBC，脑迤逦，肺迤逦。
小结
又名迤逦性TNBC患者，从发现肿瘤迤逦运转先后罗致了脑迤逦灶切除术、立体定向发射外科调理、化疗等调理，肿瘤仍在进展，包括进行性脑迤逦和肺门淋恭维增大。之后罗致了10个月的戈沙妥珠单抗调理，随后又罗致了6个月德曲妥珠单抗调理，在此时刻生活质地尚可，这领导了ADC药物序贯计谋在部分迤逦性TNBC患者中的潜在作用。
参考贵府：
[1] Vidula N, et.al. Case 17-2024: A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):2011-2022.
[2] Bardia A, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021;384:1529-41.
[3] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer.N Engl J Med 2022;387:9-20
[4] Pérez-García JM, et al Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: the DEBBRAH trial. Neuro Oncol 2023;25:157-66
[5]Abelman RO, Spring L, Fell GG, et al. Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug onjugate for patients with metastatic breast cancer: ADC after ADC (A3) study. J Clin Oncol 2023;41:Suppl 16: 1022. abstract (https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1022).
审核众人：徐蔚然教授
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